W latach 1700-1721 Polska wraz z szeregiem innych narodów europejskich była uwikłana w chroniczny konflikt zbrojny, zwany odtąd Wielką Wojną Północną. Przez kilka lat Polska była miejscem wyniszczających działań wojennych: część kraju została wyludniona, tkanka społeczna została zakłócona, gospodarka sparaliżowana. Klasztory jezuickie w czerwonoruskich miastach Jarosław, Krasnystaw, Krosno, Lwów i Przemyśl przeżywały ciężkie czasy. Ponieważ w ich budynkach zakwaterowano wojska zagraniczne i polskie, musieli oni zawiesić swoją normalną działalność. Zarazy, które wybuchły po zniszczeniach wojennych, zbierały ogromne żniwo, nie oszczędzając ani jezuitów, ani ich uczniów. Ogólny brak bezpieczeństwa i konflikty społeczne doprowadziły do stałego spadku liczby studentów w każdej z uczelni. Jednak ciągłe przeciwności losu nie sprawiły, że jezuici poddali się. Otworzyli jeszcze dwie uczelnie i zintensyfikowali swoją posługę (dane wskazują na gwałtowny wzrost liczby wyjazdów kaznodziejskich i spowiedzi). Starali się także ulżyć cierpieniom ofiar zarazy, organizowali pomoc potrzebującym, udzielali sakramentów i chowali zmarłych. Za bezinteresowny wysiłek wielu jezuitów zapłaciło życiem. Pomimo niepokojów politycznych jezuici kontynuowali swoją posługę wśród miejscowej ludności, zarówno obrządku łacińskiego, jak i bizantyjskiego (tj. unitów), nadal podejmowali misje. Kolegia jezuickie i należące do nich majątki ziemskie poniosły w czasie wojny ogromne straty. Podczas gdy ich majątek był niszczony lub rabowany przez wojska, jezuici musieli płacić wszelkiego rodzaju kontrybucje dowódcom armii zagranicznej i polskiej. Choć różne projekty budowlane, będące dumą jezuitów, zostały przerwane przez wojnę, nie zrezygnowano z nich na zawsze.